خلاصه: تحقیقات جدید ژن Egr-1 را به‌عنوان تنظیم‌کننده مهم تعادل ایمنی شناسایی کرده‌اند که امیدهایی برای درمان بیماری‌های خودایمنی ایجاد می‌کند. در مدل موشی از مولتیپل اسکلروزیس، از دست دادن Egr-1 منجر به کاهش فعالیت سلول‌های تنظیمی T و افزایش التهاب شد.
این مطالعه نشان داد که Egr-1 به‌طور مستقیم بیان پروتئین Foxp3 را که برای سلول‌های Treg ضروری است، از طریق مسیر سیگنال‌دهی TGF-β افزایش می‌دهد. محققان همچنین نشان دادند که یک ترکیب طبیعی به نام کالی‌کوسین میتواند Egr-1 را فعال کرده و عملکرد Treg را بازسازی کرده و علائم بیماری را تسکین دهد.
بیماری‌های خودایمنی، مانند مولتیپل اسکلروزیس (MS)، بیماری التهابی روده (IBD) و آرتریت روماتوئید (RA)، میلیون‌ها نفر را در سراسر جهان تحت تاثیر قرار می‌دهند. این بیماری‌ها زمانی رخ می‌دهند که سیستم ایمنی بدن در تشخیص بین سلول‌های “خود” و “بیگانه” ناتوان می‌شود و به اشتباه به سلول‌های سالم خود حمله کرده و منجر به التهاب مداوم و آسیب بافتی می‌شود.
سلول‌های T CD4+ که یک دسته از سلول‌های ایمنی هستند، نقشی اساسی در این پاسخ‌های خودایمنی دارند و می‌توانند بیماری را تشدید یا مهار کنند. سلول‌های تنظیمی T (Treg) یک زیرگروه خاص از سلول‌های T CD4+ هستند که به‌عنوان نگهبانان صلح سیستم ایمنی عمل می‌کنند. سلول‌های Treg که با پروتئین Foxp3 شناخته می‌شوند، به سرکوب پاسخ‌های ایمنی مضر کمک می‌کنند.
با این حال، زمانی که عملکرد سلول‌های Treg مختل می‌شود، همانطور که در موارد MS و IBD مشاهده می‌شود، پاسخ ایمنی تحت سلطه سلول‌های Th1 و Th17 (دیگر زیرگروه‌های سلول‌های T CD4+) قرار می‌گیرد که التهاب را ترویج می‌کنند و علائم بیماری را بدتر می‌سازند. بنابراین، تقویت توسعه و فعالیت سلول‌های Treg به‌عنوان یک رویکرد درمانی امیدوارکننده ظاهر شده است، اما مکانیسم‌های زیربنایی تنظیم موثر آن هنوز نامشخص است.
در راستای درک عمیق‌تر این مکانیسم‌ها، تیمی از دانشمندان چینی به رهبری دکتر شیاوجون وو و دکتر فِی هوانگ از آزمایشگاه کلیدی داروهای ترکیبی چینی شانگهای، SHUTCM، چین، و دکتر وی‌دونگ پان از بخش نورولوژی بیمارستان شگوانگ وابسته به دانشگاه پزشکی سنتی چینی شانگهای، چین، نقش ژن Early Growth Response 1 (Egr-1) را در ترویج فعالیت سلول‌های Treg مورد بررسی قرار دادند.
این مطالعه در یک مدل حیوانی معتبر از مولتیپل اسکلروزیس به نام آنسفالومیلیت خودایمنی تجربی (EAE) انجام شد تا مکانیسم‌ها تأیید شوند. یافته‌های این مطالعه در جلد 8 مجله “Research” در تاریخ 15 آوریل 2025 منتشر شد.
دکتر وو، نویسنده اصلی این مطالعه، در توضیح بیشتر می‌گوید: “ما با غربالگری ژن‌هایی که در موش‌های مبتلا به EAE خفیف و شدید تفاوت داشتند، شروع کردیم.” او همچنین می‌افزاید: “در میان ژن‌های شناسایی شده در سلول‌های T CD4+، Egr-1 به‌طور قابل توجهی در بیماری شدید کاهش یافته بود.”
پس از شناسایی Egr-1 به‌عنوان یک ژن تنظیم‌کننده، تیم تحقیقاتی نقش آن را با استفاده از موش‌های مهندسی ژنتیکی که فاقد Egr-1 در سلول‌های T CD4+ بودند، ارزیابی کردند. این موش‌ها با EAE تحریک شده و پیشرفت بیماری در آن‌ها پیگیری شد. محققان همچنین ترکیب‌های سلول‌های ایمنی در طحال، غدد لنفاوی و سیستم عصبی مرکزی این موش‌ها را تحلیل کردند.
دکتر هوانگ توضیح می‌دهد: “موش‌های فاقد Egr-1 بیماری بدتری داشتند، تعداد کمتری سلول Treg و تعداد بیشتری سلول‌های التهابی TH17 و TH1 مشاهده شد.”
محققان همچنین آزمایش‌های تکمیلی درون‌کشت (in vitro) انجام دادند. با تجزیه و تحلیل سلول‌های T CD4+ انسانی جدا شده از بیماران MS و اهداکنندگان سالم، آن‌ها تأیید کردند که سطح‌های Egr-1 و Foxp3 در نمونه‌های بیماران کاهش یافته است. علاوه بر این، برای تعیین اینکه آیا Egr-1 به‌طور مستقیم Foxp3 را تنظیم می‌کند، محققان از روش ایمنی‌رسوب کروماتینی (chromatin immunoprecipitation) استفاده کردند که نشان داد Egr-1 به پروموتر Foxp3 متصل می‌شود.
همچنین، با استفاده از آزمایش‌های گزارشگر لوسيفراز (luciferase reporter assays)، آن‌ها تأیید کردند که اتصال Egr-1 باعث افزایش فعالیت ژن Foxp3 می‌شود. سپس مسیر سیگنال‌دهی TGF-β (Transforming Growth Factor Beta) را از طریق زنجیره Raf/Mek/Erk پیگیری کردند که Egr-1 را فعال می‌کند.
دکتر پان توضیح می‌دهد: “ما یک مکانیزم منحصر به فرد برای Egr-1 شناسایی کردیم. ابتدا، TGF-β زنجیره Raf/Mek/Erk را فعال می‌کند که Egr-1 را فعال می‌سازد. سپس Egr-1 به‌طور مستقیم به پروموتر Foxp3 متصل می‌شود تا بیان آن را افزایش دهد و از مسیر کلاسیک وابسته به Smad3 عبور می‌کند.”
علاوه بر این، محققان اثر یک ترکیب طبیعی به نام کالی‌کوسین را که به‌عنوان آگونیست Egr-1 عمل می‌کند، مورد بررسی قرار دادند. درمان با کالی‌کوسین عملکرد سلول‌های Treg را بازسازی کرده و نتایج بالینی را در موش‌های مبتلا به EAE بهبود بخشید، اما تنها در موش‌هایی که Egr-1 عملکردی داشتند.
به‌طور کلی، این مطالعه نقش حیاتی Egr-1 را در توسعه و عملکرد سلول‌های Treg تأکید کرده و آن را به‌عنوان یک سوئیچ مولکولی مرکزی در تنظیم ایمنی شناسایی می‌کند. با روشن‌سازی مکانیسم آن و تأیید اثر یک آگونیست طبیعی Egr-1، این مطالعه پیشنهاد می‌کند که هدف قرار دادن Egr-1 ممکن است یک استراتژی درمانی امیدوارکننده باشد که رویکردهای درمانی بیماری‌های خودایمنی را دگرگون کند.
منبع خبر : neurosciencenews.com
نظرات کاربران